Технологическая или производственная документация в рамках GMP

Под технологической документацией понимаются документы, используемые на предприятии фармацевтической отрасли для ведения производства и документирования действий, относящихся к выработке конкретных серий продукции, а также описание технологии, включённое в регистрационное досье. В данном материале понятия технология, технологическая документация включают пропись или рецептуру, т.е. качественный и количественный состав на серию, описание технологического процесса и используемого оборудования, а также все сопутствующие виды контроля качества в производстве конкретного препарата.

Документация по GMP – общие соображения

Внедрение правил GMP в некоторых странах сопровождалось критикой самой концепции GMP со стороны отдельных специалистов. В этой связи часто высказывалось мнение о том, что все требования в данной сфере сводятся к написанию документов, по большей части ненужных. Отсюда получили распространение шутливые расшифровки сокращения GMP: great mountain of paper (огромная гора бумаги) или give more paper (дайте больше бумаги) [1].

Вместе с тем виднейшие специалисты в области GMP высказывали на этот счёт противоположное мнение. Так, Дж. Шарп, автор британского стандарта по GMP (т.н. Оранжевое руководство, 1971 г.) в последующем в своих учебниках называл документацию ключевым фактором работы по GMP [2]. По мнению ряда специалистов здания, оборудование, инженерные системы и т.п. характеризуют лишь площадку, а не саму работу по GMP. Именно документация является видимой частью системы качества предприятия, ее опорной конструкцией. Соответствующие положения отражены и в российских правилах GMP [3].

Ознакомление с документацией составляет важную, а иногда и основную часть обследований по правилам GMP. По имеющимся сведениям инспекторы регуляторного органа США (FDA) могут тратить на эту работу до 80% времени, выделенного на проверку всего предприятия. При этом они руководствуются следующими принципами:

• Всё, что записано, должно быть сделано.
• Всё, что сделано, должно быть записано.
• Незадокументированные сведения это всего лишь сплетни.
• Задокументированную, но не подписанную информацию в части достоверности можно сравнить с надписью на заборе (граффити).

Такие подходы к инспектированию получили распространение и в других странах.

Работаем по Регдосье

Важнейшим принципом современных правил GMP, в т.ч. российских, является ведение производства в соответствии с требованиями регистрационных досье на конкретные препараты (Гл. 1 Фармацевтическая система качества). При этом следует учитывать, что в международной практике термины регистрационное досье, заявка или материалы заявки на регистрацию препарата, а также разрешение на сбыт нового препарата часто используются как синонимы. Причина в том, что в случае одобрения заявки все прилагавшиеся к ней материалы (регистрационное досье) считаются согласованными с регуляторным органом, иначе утверждёнными им [Следует уточнить, что сказанное касается только окончательной версии досье. Как известно, заявителю в процессе регистрации часто приходится дополнять или уточнять первоначально представленные материалы. Отсюда возникают различия между исходным (первоначальным) досье и его окончательной версией]. Аналогична ситуация в отношении заявки на лицензирование площадки. Соответственно заявитель обязан соблюдать все условия производства и контроля качества, отражённые в материалах заявки на регистрацию препарата и в досье на предприятие (на производственный участок).

Согласно Гл. 4 Документация Руководства по GMP Евросоюза [4] документы должны отвечать имеющим отношение к делу частям регистрационных досье, а также материалам заявки на лицензирование предприятия. При этом уточняется, что воспроизведение текстов в рабочих документах на основании исходной документации должно выполняться методом, исключающим ошибки (п. 4.2). В российских Правилах GMP эти требования отражены (п. 100), однако в менее чётких формулировках.

Отмеченная выше тесная связь правил GMP с системой регистрации препаратов отражает современную тенденцию объединения отдельных регуляторных механизмов в единую интегрированную систему качества, составные части которой поддерживают и укрепляют друг друга. С учётом этого, в ходе инспектирования по GMP, как правило, проверяется (на выборочной основе) соответствие реальных условий производства на площадке описанным в регдосье. При этом регистрационным материалам должны отвечать как используемое на площадке общее описание технологии (промышленный регламент, производственная рецептура и технологические инструкции, мастеркопия технологического документа и т.п.), так и документы, отражающие процесс выработки конкретных серий (записи, досье на серии).

Отечественные правила GMP в отношении документации содержат одновременно новые и старые ориентиры. С одной стороны, в соответствии с мировым опытом обязательно соответствие всех видов документов регистрационным досье (пп. 5, 13).

Вместе с тем, в отношении методов производства и контроля качества требуется наличие промышленного регламента (пп. 97, 115, 120). Это положение, сложившееся в советский период, закреплено в действующем российском законодательстве: 61-ФЗ, Гл. 45.

Напомним, что принятый в СССР порядок ведения технологической документации был приспособлен к условиям централизованного государственного управления созданием и производством лексредств. Промышленные регламенты, а также формы используемых в производстве документов (технологических инструкций, маршрутных карт, операционных листов и т.п.) «спускались» предприятиям сверху в качестве обязательных требований. Правила GMP при этом не учитывались, поскольку отраслевые ведомства их не признавали. Практически отсутствовала процедура регистрации препаратов в современном понимании этого термина. В связи с этим порядок допуска новых лексредств к пациентам не увязывался с условиями их производства.

В результате промышленные регламенты выполняли две функции. Они описывали обязательный порядок выполнения всех технологических, вспомогательных и контрольных операций. Они же служили исходными документами, на основании которых на предприятиях составлялись другие виды производственной документации.

Очевидно, что текущая ситуация в отечественном фармпроме совершенно иная. Во-первых, промышленные регламенты не утверждаются государством. Описание технологии нового, незарегистрированного препарата поступает на производство от её разработчика [В норме оно должно сопровождаться отчётом о разработке (Development Report или Technical Transfer Report). Оба материала рассматриваются и оцениваются производственниками. Крайне желательно участие будущего производителя в разработке технологии]. Во-вторых, в отрасли приняты правила GMP, гармонизированные с международными стандартами, касающиеся, в частности, требований к документации.

В-третьих, регистрационные материалы, составленные в формате признанного в России в 2013 г. Общего технического документа (раздел 3.2.Р.3 Модуля 3), должны содержать достаточно подробное описание условий производства. В соответствии с мировой практикой в случае одобрения заявки это описание приобретает юридический статус и становится обязательным для предприятия.

Иначе говоря, в настоящее время исходной документацией для производителя по-прежнему является описание условий производства, полученное от разработчиков в виде регламента или в какой-либо иной форме, при необходимости доработанное на площадке. Именно этому тексту должны соответствовать описание условий производства в заявке и документы, отражающие порядок выработки конкретных серий. Вместе с тем с позиций государственного надзора и контроля статус официального норматива имеет уже не этот текст, но раздел Производство регистрационного досье.

Как уже отмечалось ранее в публикациях [5], требования к содержанию используемого на площадке описания условий производства конкретного препарата в различных руководствах по GMP практически одинаковы (в российских правилах это пп. 115 и 116). Вместе с тем этот вид документов не получил единого общепринятого термина ни на международном уровне, ни в России. В зарубежных нормативах он может обозначаться как Master formulae, Manufacturing formulae and processing instructions, Master production and control records [Следует уточнить, что перечисленные термины означают документацию, предназначенную для использования на конкретной площадке, в отличие от регламентов советского образца, которые часто разрабатывались для отрасли и, следовательно, требовали адаптации на заводах]. В Правилах GMP ЕАЭС используется термин производственная рецептура и технологические инструкции. Для российских документов можно предложить, например, обозначение «мастер-файл (или мастер-копия) технологического документа».

Отметим, что термин «промышленный регламент», используемый в Приказе 916, мало пригоден для этой цели, поскольку его содержание значительно шире. В соответствии с ОСТ 64-02-003-2002 [6] и ГОСТ Р 52550-2006 [7] в регламенте содержатся разделы, не имеющие отношения к GMP: безопасная эксплуатация производства, охрана окружающей среды, переработка и обезвреживание отходов производства, технико-экономические нормативы и др. С учётом этого, очевидно, данный термин не используется в правилах GMP ЕАЭС. Следует ожидать, что ссылки на устаревшие категории документов будут удалены из отечественных нормативов по GMP в ходе их пересмотра и обновления. Термин инструкция (производственная, технологическая) также нельзя считать подходящим в связи с тем, что он, в соответствии с отраслевыми нормативами и сложившейся практикой, применяется, как правило, не ко всему производственному процессу, но к его части, выполняемой на одном участке (рабочем месте).

Описание технологии в Регдосье

На первый взгляд производителю не сложно выполнить требование работать по регдосье. Для этого достаточно лишь использовать один и тот же текст в качестве мастер-файла технологического документа и для описания раздела Производство в материалах заявки. Однако, в соответствии со сложившейся на мировом уровне практикой в большинстве случаев технологический раздел регдосье содержит сокращённое описание условий производства за счёт исключения второстепенных деталей. Такой подход получил широкое распространение в связи с тем, что он отвечает интересам, как производителей, так и регистрационных органов.

Для предприятия это облегчает пострегистрационные изменения условий производства, поскольку изменения, касающиеся элементов, не отражённых в досье, можно не согласовывать с регулятором. Регистрационные органы, со своей стороны, не возражают по умолчанию против такой практики. Им самим проще и удобнее работать с сокращёнными заявками, поскольку для них важны лишь основные элементы технологии, позволяющие оценить её способность обеспечить стабильное качество продукции. Сказанное означает, что принцип работы в соответствии с требованиями регдосье не следует воспринимать в буквальном смысле.

Однако при сокращении описания технологии не всегда легко оценить уровень значимости опускаемых деталей. В связи с этим возникает риск чрезмерного сокращения, что может привести к отказу или к задержке в одобрении заявки, а, следовательно, и выпуска препарата на рынок. С другой стороны, интересам производителя может отвечать сохранение в регдосье некоторых специфических подробностей технологии, если в их отношении ожидаются возражения инспекторов по GMP. В случае регистрации препарата эти детали в составе материалов заявки будут считаться одобренными регуляторным органом. Производитель тем самым будет защищён от критических замечаний со стороны инспекторов.

С учётом изложенного адекватное заполнение раздела Производство регистрационного досье представляется достаточно сложной операцией. В отечественных нормативах не разъяснены механизмы и степень увязки используемого на участках описания технологии ни с регдосье, ни с регламентом. За рубежом также нет на этот счёт гармонизированных разъяснений глобального (например, ВОЗ) или межрегионального (например, ICH) уровней. Значительный интерес в этом плане представляет утверждённое в июле 2017 г. в рамках ЕС пересмотренное Руководство [Первая версия документа (CPMP/QWP/486/95), принятая в 1995 г., к настоящему времени в значительной степени утратила актуальность в связи с глубокими изменениями подходов к регистрации препаратов, введёнными во всём мире за последние 20 лет] о порядке заполнения раздела Производство в материалах заявки на регистрацию препаратов [8].

Данный документ не вводит новых требований в отношении уже зарегистрированных препаратов. Его следует рассматривать как методику, разъясняющую ожидания регистрационных органов в части заполнения раздела 3.2.Р.3 Модуля 3 общего технического документа (ОТД). На основании этого текста готовится норматив ЕАЭС Руководство по производству готовых лекарственных форм, который после утверждения Евразийской экономической комиссией приобретёт официальный характер, в т.ч. для России.

Ниже изложены основные положения этого документа. Полный текст оригинала размещён на сайте Европейского агентства по медикаментам. Проект документа ЕАЭС размещён на сайте Евразийской экономической комиссии.

• Указываются все участвующие в производстве площадки, включая контрольно-аналитические лаборатории, а также место выпуска серий.
• Пропись (состав на серию, производственная рецептура) указывается в расчёте на установленный объем серии. Если предлагается несколько объемов серии, это должно быть обосновано. При этом состав приводится, как минимум, в отношении наибольшей и наименьшей серии. Указываются все ингредиенты, в т.ч. удаляемые в процессе производства (растворители и др.). Если загрузочные данные по какому-либо ингредиенту указаны в виде пределов, это должно быть обосновано.
• Предлагаемый объем серии должен соответствовать технологическому оборудованию промышленного масштаба и быть достаточно репрезентативным в части масштаба по отношению к планируемому серийному производству. Например, для твёрдых дозированных лекформ полномасштабная серия должна содержать, как правило, не менее 100 тыс. единиц продукции. Несоблюдение этого ориентира должно быть обосновано. Следует отметить, что в данном руководстве нет понятия «полупромышленные серии».
• Если балк-продукт фасуется в разные упаковки (презентации) объём производственной серии должен определяться до разделения.
• Если вырабатываются и затем объединяются подсерии (суб-серии, партии), эту процедуру необходимо обосновать. При этом необходимо указать прописи и число подсерий в расчёте на серию. При непрерывном производстве необходимо пояснить порядок формирования серий: по времени ведения процесса, по объему произведенного препарата и т.п.

В этой связи документ содержит напоминание о том, что в принципе серия должна быть произведена из одного объема исходного материала, и должна быть однородна. Следует отметить, что эти положения полностью отвечают требованиям отечественных Правил GMP (Пр. 916 раздел Термины и определения).

• Обязательно последовательное изложение процесса в виде текста в соответствии с порядком выполняемых операций, с приложением технологической схемы, в которой указаны все операции, включая добавление ингредиентов, точки внутрипроизводственного контроля и т.п. При необходимости д.б. также указаны особые условия производства (например, влажность воздуха), продолжительность отдельных операций и максимальные сроки хранения промежуточных продуктов.
• Требуется указание типа аппаратов, включая данные об их ёмкости. Однако не следует приводить мелкие детали (марка, серийный №).
• В случаях производства препарата на двух или нескольких площадках допустимы некоторые различия в аппаратурном оформлении процессов на разных площадках. В некоторых случаях это допускается применительно к одной площадке. При этом, однако, должна быть обеспечена однородность продукции, т.е. соблюдение спецификаций выпуска и хранения. Допустимы различия в аппаратуре для выполнения операций: влажной грануляции, сушки гранулята, сухой грануляции, прессования таблеток.
• Однако недопустимы различия, связанные с использованием альтернативных процессов, основанных на разных принципах, как-то: влажная или сухая грануляция, автоклавирование или стерилизующая фильтрация.
• В разделе, посвящённом внутрипроизводственному контролю, необходимо указать критические точки, порядок определения критичности, контролируемые полупродукты, методы контроля, допустимые пределы контролируемых параметров. Должны также быть отражены порядки управления отклонениями и принятия решений о выпуске серий.
• Следует изложить стратегию контроля. Под этим сравнительно новым термином понимается планируемая совокупность видов контроля, основанная на знании процесса и продукта, обеспечивающая функциональность процесса и качество продукта. Стратегия контроля охватывает входной, внутрипроизводственный и выпускающий контроль, а также поясняет взаимосвязь видов контроля.

Уточним, что использование данного Руководства предполагает наличие у будущего производителя препарата адекватного описания технологии, включая стратегию контроля. Вместе с тем в отечественном фармпроме в настоящее время оно может использоваться и для другой цели: в качестве чек-листа в процессе оценки получаемой от разработчика технологической документации. Действительно, отсутствие в материалах разработчика какого-либо элемента, предусмотренного Руководством, затруднит и замедлит комплектацию регдосье, а, следовательно, и выведение препарата на рынок. По этой причине данный норматив представляется полезным не только для регистрационных органов, но также для производителей.

Записи на серию

Далее следует коснуться формата и порядка ведения записей на производство конкретных серий (досье на серии). Исходным текстом здесь также является технологическая документация, полученная от разработчиков, чаще всего уточнённая на площадке (условно мастер-файл технологического документа). К содержанию досье на серии в наибольшей степени относится общее правило о недопущении ошибок при воспроизведении текстов из исходных документов. В мировой практике сложилось жёсткое требование: запись на серию должна содержать факсимильное, т.е. точное воспроизведение имеющегося на площадке описания технологии.

Общепринятой за рубежом формой регистрации условий производства отдельных серий является использование одного экземпляра (электронной копии или распечатки на бумажном носителе) мастер-файла технологического документа в качестве бланка (заполняемой формы) записи на конкретную серию. Эта копия выполняет одновременно функции маршрутной карты [Согласно МУ 64-04-003-2002 [9] маршрутная карта – внутрипроизводственный документ, заполняемый при производстве каждой серии продукта и включающий в себя всю необходимую информацию для получения объективного доказательства о проделанной работе и достигнутых результатах на каждой производственной операции], разрозненных технологических инструкций и операционных листов.

Для удобства составления записей по производству конкретных серий в текст мастер-файла технологического документа вставляются окошки, которые в дальнейшем заполняются путем регистрации необходимых данных. Сюда входят подписи операторов-исполнителей операций с указанием даты и часа, подписи второго сотрудника при выполнении критических операций, подлежащие регистрации технологические и контрольные параметры ведения процесса и т.п. Широко распространена практика расположения окошек, предназначенных для заполнения подписями, на полях документа, против описания соответствующих действий (см. рис. 1).

Отмеченные выше глубокие изменения в отрасли, произошедшие за последнюю четверть века, не привели к коренному пересмотру отечественных требований к содержанию регламентов и к оформлению производственных документов. Действующие в настоящее время требования в этой сфере [5, 7, 9] во многом отражают практику советского периода [10] без должного учёта современного зарубежного опыта.

По этой причине в целях использования передового зарубежного опыта в части ведения технологической документации необходимо изготовить переходный документ на базе промышленного регламента. Он представляет собой сокращённую копию регламента, из которого удалены разделы, не связанные напрямую с соблюдением правил GMP. Переходный документ содержит описание технологических и контрольных операций, специфических для данного конкретного препарата. Его можно рассматривать как вид промышленного регламента или как единую технологическую инструкцию на весь процесс [Согласно п. 3.2 ГОСТ Р 52550-2006 [7] промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке – документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции]. Поскольку удачного русско-язычного названия такому документу ещё не придумано, условно обозначим его как мастер-файл технологического документа.

В отличие от традиционного ведения технологической документации, текст этого документа в точности копирует содержание соответствующих частей регламента. Здесь недопустимы какие-либо изъятия, разъяснения и т.п. Единственным видом добавлений являются вставленные в нужных местах пустые окошки, о которых шла речь выше. Мастер-файл сохраняется в одном экземпляре в пакете базовых документов предприятия для работы по правилам GMP, не тиражируется, не режется на куски и не передаётся на участки в разрезанном виде.

Порядок использования этого документа можно изложить следующим образом. После принятия решения о начале производства очередной серии препарата с мастер-файла снимается копия в одном экземпляре, на ней проставляется очередной № серии, который обычным порядком регистрируется в специальном журнале. После этого данная копия превращается в бланк записи на серию, т.е. в заполняемую форму, заменяющую собой разрозненные операционные листы (бланки протоколов операций).

Данный текст сопровождает материалы, из которых производится серия, на протяжении всего производственного цикла, переходя вместе с самой серией от участка к участку, от цеха к цеху, от корпуса к корпусу, а в отдельных случаях от площадки к площадке. С учётом этого данный документ можно рассматривать как маршрутную карту. Все выполняемые на линии операции, а также результаты всех видов внутрипроизводственного контроля и мониторинга процесса документируются путем внесения данных в соответствующих окошках бланка.

Заполненный бланк является записью на серию. После добавления документов, отражающих выполнение действий вне линии (вспомогательные операции, выпускающий лабораторный контроль качества, результаты мониторинга окружающей среды, решения о выпуске и др.) образуется досье на серию. При необходимости в него вносятся пометки об отклонениях от установленного процесса, о решениях продолжать процесс и т.п.

Суммируем отличия такого подхода к ведению технологической документации от традиционного. В данном случае один и тот же текст используется в качестве:

• базового описания производственной рецептуры и технологии производства;
• объединённой технологической инструкции по всем операциям, используемой на рабочих местах;
• объединённых операционных листов;
• маршрутной карты на серию.

Преимущества данной формы ведения документации очевидны. Практически исключается риск ошибок при составлении технологических инструкций и операционных листов на базе промышленного регламента. Производственный персонал предприятия имеет возможность видеть весь процесс в совокупности, а не только отдельные его фрагменты, относящиеся к конкретным рабочим местам (участкам). В случаях внесения изменений в технологию они отражаются в одном документе. Соответственно отпадает необходимость изымать хранящиеся на рабочих местах старые версии технологических инструкций и операционных листов для замены новыми. Подобный порядок документирования данных в значительной степени облегчает и ускоряет процедуру обзора досье на серию уполномоченным лицом предприятия. Этот подход способствует переходу на безбумажный документооборот в целях избавления от «огромной горы бумаг».

Необходимо подчеркнуть, что этот подход не противоречит действующим российским нормативным правовым актам и не требует затрат на внедрение.

По имеющимся данным подобный порядок ведения производственной документации используется большинством ведущих в мире предприятий отрасли. В связи с этим он отражён в рекомендациях ВОЗ [11].

В последние 15-20 лет данный подход был описан в учебниках (см.рис.1) и в периодических изданиях, в т.ч. на русском языке [5]. В 2003 г. этот порядок был введен в качестве обязательного в Украине [12]. Вместе с тем некоторые крупные производители лексредств, например, в Центральной Европе, придерживаются традиционного порядка формирования досье на серию, основанного на заполнении операционных листов по отдельным операциям.

Источники информации

1. И.А. Осмоловская, О.В. Зарочинская, М.О. Емельянова. Система документации – управление рисками. Новости GMP 2(13)/лето 2017, с. 142-149.
2. J. Sharp. Quality in the Manufacture of Medicines and other Healthcare Products. Pharmaceutical Press. London, 2000.
3. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июля 2013 г. № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EudaLex.
5. Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А., Кричевская Е.А. Технологическая документация по требованиям GMP. Технология чистоты №2/2003, с. 19-24.
6. ОСТ 64-02-003-2002. Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. Министерство промышленности, науки и технологий РФ, 2002 г.
7. ГОСТ Р 52550-2006. Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая документация. Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии. 2006.
8. Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form. EMA/CHMP/QWP/245074/2015, 04.07. 2017.
9. МУ 64-04-003-2002. Производство лекарственных средств. Документация. Общие требования. Примерные формы и рекомендации по их заполнению. Методические указания. Министерство промышленности, науки и технологий РФ, 2002 г.
10. ОСТ 64-002-86. Продукция медицинской и микробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. Министерство медицинской и микробиологической промышленности CCCР. 1986 г.
11. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements. Part 1: Standard operating procedures and master formulae. Department of vaccines and other biologicals. WHO Geneva 1997 (WHO/VSO/97.01).
12. Настанова 42-01-2003. Руководство. Лекарственные средства. Технологический процесс. Минiстерство охорони здоров’я Украïни. 2003.

Автор материала:
Андрей Петрович Мешковский,
доцент кафедры промышленной фармации,
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Источник: gmpnews.ru